Μπορεί η χρήση κάνναβης να προβλέψει την πρώτη εμφάνιση διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών στον πληθυσμό των ενηλίκων;

Μπορεί η χρήση κάνναβης να προβλέψει την πρώτη εμφάνιση διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών στον πληθυσμό των ενηλίκων;[1]

Margriet van Laar[2], Saskia van Dorsselaer, Karin Monshouwer, Ron de Graaf

Ινστιτούτο Trimbos, Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας και Εξαρτήσεων, Utrecht, Ολλανδία.

 

[1] Τίτλος Πρωτοτύπου: “Does cannabis use predict the first incidence of mood and anxiety disorders in the adult population?” Addiction, Vol. 102, No 8, August 2007

[2] Διεύθυνση αλληλογραφίας, Margriet van Laar, PhD, Trimbos Institute, National Institute of Mental Health and Addiction, PO Box 725, 3500 AS, Utrecht, the Netherlands, Phone: +31 30 2971165, Fax: +31 30 2971111, Email: mlaar@trimbos.nl

 

Μετάφραση Φωτεινή Δράκου

Περίληψη

Στόχοι. Να διερευνηθεί εάν η χρήση κάνναβης προέβλεπε την πρώτη εμφάνιση διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών σε ενήλικες, κατά την περίοδο μεταπαρακολούθησης (follow-up) τριών ετών. Σχεδιασμός και συμμετέχοντες. Τα στοιχεία αντλήθηκαν από την Έρευνα Ψυχικής Υγείας και Μελέτη Επιπολασμού στην Ολλανδία (NEMESIS), μια προοπτική μελέτη σε πληθυσμό ενηλίκων ηλικίας 18-64 ετών. Η ανάλυση διεξήχθηκε σε 3.881 άτομα που δεν είχαν παρουσιάσει ποτέ διαταραχές διάθεσης στη ζωή τους και 3.854 άτομα χωρίς αγχώδεις διαταραχές στην αρχική φάση της μελέτης. Μετρήσεις. Χρήση κάνναβης στη διάρκεια της ζωής, διαταραχές διάθεσης και αγχώδεις διαταραχές σύμφωνα με το DSM-III-R, αξιολογημένες με τη Σύνθετη Διεθνή Διαγνωστική Συνέντευξη (CIDI). Ευρήματα. Μετά από προσαρμογή για τους ισχυρούς παράγοντες που συνεπιδρούν, οποιαδήποτε χρήση κάνναβης κατά την έναρξη προέβλεπε μέτρια αύξηση του κινδύνου για το πρώτο επεισόδιο μείζονος κατάθλιψης (λόγος πιθανοτήτων 1.62, 95% διάστημα αξιοπιστίας 1.06-2.48) και ισχυρότερη αύξηση του κινδύνου για εκδήλωση διπολικής διαταραχής (λόγος πιθανοτήτων 4.98, 95% διάστημα αξιοπιστίας 1.80 – 13.81). Ο κίνδυνος για «οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης» ήταν αυξημένος για τους εβδομαδιαίους και σχεδόν καθημερινούς χρήστες, αλλά όχι για λιγότερο συχνά πρότυπα χρήσης. Ωστόσο, οι σχέσεις δόσης – αντίδρασης ήταν λιγότερο σαφείς για τη μείζονα κατάθλιψη και τη διπολική διαταραχή ξεχωριστά. Κανένας από τους συσχετισμούς μεταξύ της χρήσης κάνναβης και των αγχωδών διαταραχών δεν παρέμεινε σημαντικός μετά την προσαρμογή για παράγοντες σύγχυσης. Συμπεράσματα. Οι συσχετισμοί μεταξύ της χρήσης κάνναβης και του πρώτου επεισοδίου κατάθλιψης και διπολικής διαταραχής, που παρέμειναν σημαντικοί μετά την προσαρμογή για ισχυρούς συνεπιδρόντες παράγοντες, καθιστούν απαραίτητη την έρευνα στους υποβόσκοντες μηχανισμούς.

 

Λέξεις κλειδιά: χρήση κάνναβης, διαταραχές διάθεσης, αγχώδεις διαταραχές, διπολική διαταραχή, μείζονα καταθλιπτική διαταραχή

 

Εισαγωγή

Από τις αρχές της δεκαετίας του 1990, η επικράτηση της χρήσης κάνναβης αυξήθηκε σημαντικά στις περισσότερες Δυτικές χώρες [1]. Παρότι η κάνναβη θεωρείται ευρέως ότι αποτελεί σχετικά αβλαβές ναρκωτικό, οι ανησυχίες για τις επιπτώσεις της στην υγεία αυξάνονται. Τα τελευταία χρόνια, έχουν συγκεντρωθεί στοιχεία αναφορικά με τον αιτιολογικό ρόλο της κάνναβης στην εμφάνιση ψυχωτικών συμπτωμάτων και σχιζοφρένειας [2]. Λιγότερες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για το σύνδεσμο μεταξύ της χρήσης κάνναβης και άλλων προβλημάτων ψυχικής υγείας, όπως οι διαταραχές διάθεσης και οι αγχώδεις διαταραχές.

Αρκετές συγχρονικές μελέτες υποστηρίζουν την ύπαρξη σχέσης μεταξύ της χρήσης κάνναβης και των μετρήσεων κατάθλιψης και / ή άγχους [3-6]. Για παράδειγμα, οι Fergusson κ.α. (2002) έδειξαν ότι η χρήση κάνναβης τουλάχιστον σε εβδομαδιαία βάση από νεαρά άτομα, ηλικίας 14 έως 21 ετών, στη Νέα Ζηλανδία, παρουσίαζε μέτριο συσχετισμό με διάγνωση μείζονος κατάθλιψης (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων 1.7). Αυτή η επίδραση παρέμενε σημαντική και μετά τον έλεγχο για παράγοντες σύγχυσης, όπως αρνητικά γεγονότα ζωής, κατάχρηση αλκοόλ και συσχετισμός με αποκλίνοντες ομότιμους. Ωστόσο, έχουν επίσης αναφερθεί και αντίθετα ευρήματα (απουσία συσχετισμού)  [7-10]. Τα στοιχεία από διαχρονικές μελέτες αναφορικά με το ρόλο της χρήσης κάνναβης ως πιθανή αιτία κατάθλιψης και άγχους είναι επίσης ασαφή, παρότι οι περισσότεροι αναφέρουν ότι η τακτική χρήση κάνναβης μπορεί να αποτελέσει παράγοντα πρόβλεψης αυξημένου κινδύνου για μεταγενέστερη κατάθλιψη και / ή άγχος [7;11].

Οι λόγοι για αυτά τα ασυνεπή αποτελέσματα μεταξύ των μελετών μπορεί να περιλαμβάνουν τους διαφορετικούς βαθμούς ελέγχου των συνεπιδρόντων παραγόντων και τη χρήση διαφορετικών μετρήσεων της χρήσης κάνναβης και ψυχικών προβλημάτων, ενώ τα τελευταία ποικίλλουν από απλά συμπτώματα έως διαταραχές. Μέχρι τώρα, καμία από τις μελέτες προοπτικής δεν είχε εξετάσει το πλήρες φάσμα διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών. Επιπλέον, οι περισσότερες διαχρονικές μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ χρήσης κάνναβης και άγχους ή κατάθλιψης, έχουν διενεργηθεί σε νεαρά άτομα. Μόνο μία μελέτη εστίασε σε πληθυσμό των ενηλίκων [12]. Τα αποτελέσματά της έδειξαν ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης συμπτωμάτων κατάθλιψης (ανηδονία και αυτοκτονικός ιδεασμός) ήταν τέσσερις φορές υψηλότερος σε άτομα με ένδειξη κατάχρησης κάνναβης κατά την έναρξη σε σχέση με τον κίνδυνο για τα άτομα που δεν έκαναν κατάχρηση κάνναβης. Αυτή η σχέση παρέμεινε και μετά τον έλεγχο για τους συνεπιδρόντες δημογραφικούς παράγοντες. Οι μετρήσεις του άγχους δεν συμπεριλήφθηκαν.

Σύμφωνα με όσα γνωρίζουμε, η δική μας μελέτη είναι η πρώτη που καθορίζει εάν η χρήση κάνναβης μπορεί να προβλέψει την πρώτη εκδήλωση του συνολικού φάσματος των διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών στον πληθυσμό των ενηλίκων. Σκοπός μας ήταν να διερευνήσουμε εάν η κάνναβη έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει προβλήματα ψυχικής υγείας, στη σοβαρότερή τους μορφή. Γι’ αυτό το λόγο, επιλέχθηκαν οι αγχώδεις διαταραχές και οι διαταραχές διάθεσης σε πλήρη έξαρση ως μετρήσεις αποτελεσμάτων. Οι συσχετισμοί εξετάστηκαν σε διαφορετικά μοντέλα, συμπεριλαμβάνοντας διαφορετικά σύνολα συχνά αναφερόμενων πιθανών συνεπιδρόντων παραγόντων.

 

Μεθοδολογία

Δείγμα

Η παρούσα μελέτη βασίστηκε σε δευτερογενή ανάλυση των δεδομένων που συλλέχθηκαν από την Έρευνα Ψυχικής Υγείας και Μελέτη Επιπολασμού στην Ολλανδία (NEMESIS) ανάμεσα στον τοπικό πληθυσμό ηλικίας 18-64 ετών. Η NEMESIS σχεδιάστηκε ως διαχρονική μελέτη με τρεις μετρήσεις, το 1996 (έναρξη) και το 1997 και 1999 (follow-up). Λεπτομερής περιγραφή των στόχων και μεθόδων της μελέτης δίνεται στους Bijl et al. (1998) [13]. Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν με μία πολυσταδιακή, στρωματοποιημένη και τυχαία δειγματοληψία. Στην αρχή κληρώθηκε ένα δείγμα 90 ολλανδικών δήμων και στη συνέχεια ένα δείγμα νοικοκυριών. Τέλος, ανάμεσα στα μέλη κάθε σπιτιού, επιλέχθηκε αυτό με τα πιο πρόσφατα γενέθλια, εφ’ όσον ήταν μεταξύ 18 και 64 ετών και μπορούσε να μιλήσει επαρκώς τα ολλανδικά, προκειμένου να διεξαχθεί η συνέντευξη. Στα επιλεγμένα νοικοκυριά στάλθηκε μια εισαγωγική επιστολή από το Υπουργείο Υγείας που τους προσκαλούσε να λάβουν μέρος στη μελέτη. Κατά την έναρξη (T0), ένα σύνολο 7.076 ατόμων υπέγραψαν γραπτή συγκατάθεσή του και έτσι διεξήχθησαν οι αντίστοιχες συνεντεύξεις. Το ποσοστό απαντήσεων ήταν 69.7%. Το δείγμα ήταν αντιπροσωπευτικό του ολλανδικού πληθυσμού όσον αφορά το φύλο, την οικογενειακή κατάσταση και την περιοχή κατοικίας. Μόνο η ομάδα ηλικίας 18-24 ετών είχε σημαντική υποεκπροσώπηση, και γι’ αυτό στη συνέχεια μεταστρωματοποιήσαμε πλήρως τα δεδομένα σύμφωνα με τα στοιχεία από τη Στατιστική Υπηρεσία της Ολλανδίας. Στο πρώτο follow-up του 1997 (T1), συμμετείχαν 5.618 άτομα και το 1999 (T2) υποβλήθηκαν σε συνεντεύξεις 4.848 άτομα.

 

Όργανα και αξιολογήσεις

Οι συνεντεύξεις λήφθηκαν από τους συμμετέχοντες πρόσωπο με πρόσωπο, στα σπίτια τους, χρησιμοποιώντας τη Σύνθετη Διεθνή Διαγνωστική Συνέντευξη (CIDI, ηλεκτρονική έκδοση 1.1) [14]. Η CIDI είναι μια δομημένη, διαγνωστική συνέντευξη, σχεδιασμένη για χρήση από μη κλινικούς συνεντευκτές. Η CIDI εντοπίζει διαταραχές του Άξονα Ι όπως ορίζονται στο DSM-III-R [15]. Έχει φανεί ότι έχει ικανοποιητική αξιοπιστία μεταξύ κριτών και ελέγχου–επανελέγχου, καθώς και ικανοποιητική εγκυρότητα για τις περισσότερες διαγνώσεις [16]. Οι συνεντευκτές παρακολούθησαν τριήμερο εκπαιδευτικό πρόγραμμα για τον εντοπισμό συμμετεχόντων και τη συνέντευξη με τη χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή και στη συνέχεια ένα τετραήμερο εκπαιδευτικό πρόγραμμα στο κέντρο εκπαίδευσης WHO-CIDI του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου στο Άμστερνταμ.

 

Μεταβλητές και ανάλυση δεδομένων

Χρήση κάνναβης

Η έκθεση στην κάνναβη μετρήθηκε ως η χρήση κάνναβης στη διάρκεια της ζωής κατά την έναρξη (περισσότερες από πέντε φορές). Όσοι κατά την έναρξη ανέφεραν χρήση κάνναβης λιγότερο από πέντε φορές, θα αναφέρονται στο εξής ως «μη χρήστες». Η συχνότητα της χρήσης κατά τη διάρκεια της περιόδου της σοβαρότερης χρήσης (1-3 μέρες ανά μήνα, 1-4 μέρες ανά εβδομάδα, σχεδόν καθημερινά, αναφορά «μη χρήσης») χρησιμοποιήθηκε ως έμμεση μέτρηση της έντασης της έκθεσης στην κάνναβη κατά τη διάρκεια της ζωής, ώστε να εδραιωθεί μια σχέση-δόσης.

 

Αποτελέσματα και σύνολο κινδύνων 

Τα αποτελέσματα συμπεριλάμβαναν τη συχνότητα διάγνωσης DSM-III-R για τις κύριες κατηγορίες των διαταραχών διάθεσης ή των αγχωδών διαταραχών, καθώς και τις διαταραχές διάθεσης ή αγχώδεις διαταραχές, που εκδηλώθηκαν για πρώτη φορά μεταξύ T0 και T2 (για το διάστημα από 1997 έως 1999). Ο κίνδυνος πρώτης εκδήλωσης διαταραχών διάθεσης που ενέχει η χρήση κάνναβης διερευνήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν με επιτυχία τη συνέντευξη CIDI στο T2 και δεν πληρούσαν κριτήρια για διαταραχή διάθεσης κατά την έναρξη. Παρομοίως, ο κίνδυνος πρώτης εκδήλωσης αγχωδών διαταραχών που ενέχει η χρήση κάνναβης, διερευνήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν συνέντευξη CIDI στο T2 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια για αγχώδη διαταραχή κατά την έναρξη. Το σύνολο κινδύνων των ατόμων που παρακολουθήθηκαν για την πρώτη εκδήλωση οποιασδήποτε διαταραχής διάθεσης συμπεριλάμβανε 3.881 άτομα, ενώ το αντίστοιχο των ατόμων που παρακολουθήθηκαν για την πρώτη εμφάνιση οποιασδήποτε αγχώδους διαταραχής συμπεριλάμβανε 3.854 άτομα. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται τα μεγέθη των συνόλων κινδύνων για τις ξεχωριστές διαταραχές.

 

Συνεπιδρόντες παράγοντες

Οι συνεπιδρόντες παράγοντες επιλέχθηκαν με βάση προηγούμενη μελέτη για τον επιπολασμό των ψυχικών διαταραχών χρησιμοποιώντας την ίδια βάση δεδομένων [17] και σύμφωνα με άλλες μελέτες που διερευνούσαν τη σχέση μεταξύ χρήσης κάνναβης και ψυχικών διαταραχών  [9;10]. Αυτοί ήταν: κοινωνιοδημογραφικοί παράγοντες, όπως ηλικία, φύλο, μορφωτικό επίπεδο (4-βάθμια κλίμακα), περιοχή κατοικίας (5-βάθμια κλίμακα), εργασιακή κατάσταση και οικογενειακή κατάστασηž νευρωτισμός [18], γονεϊκό ψυχιατρικό ιστορικό, τραύματα κατά την παιδική ηλικία (συναισθηματική παραμέληση, ψυχική κακοποίηση, σωματική κακοποίηση, σεξουαλική κακοποίηση), διαταραχές χρήσης αλκοόλ στη διάρκεια της ζωής, διαταραχές χρήσης άλλων ουσιών (παραισθησιογόνα, ηρεμιστικά, οπιοειδή, κοκαΐνη, αμφεταμίνες, εισπνεόμενα, PCP) και αγχώδεις διαταραχές στη διάρκεια της ζωής (με χαρακτηριστικά διαταραχής διάθεσης), διαταραχές διάθεσης στη διάρκεια της ζωής (με χαρακτηριστικά διαταραχής άγχους) και ψυχωτικά συμπτώματα στη διάρκεια της ζωής. Τα τελευταία συμπεριλήφθηκαν λόγω του ότι η προηγούμενη μελέτη με τα ίδια δεδομένα αποκάλυψε συσχετισμούς μεταξύ της χρήσης κάνναβης και των ψυχωτικών συμπτωμάτων [19]. Όλοι οι συνεπιδρόντες παράγοντες μετρήθηκαν κατά την έναρξη και δεν εμφάνισαν αλλαγές κατά τη διάρκεια των follow-up.

 

Ανάλυση δεδομένων

Σύμφωνα με τον κανόνα του Long ([20] σελίδα 54) για τον καθορισμό του ελάχιστου αριθμού ερωτηθέντων, που χρειάζονται για τη χρήση μοντέλων λογαριθμικής παλινδρόμησης, προτείνεται μέγεθος δείγματος τουλάχιστον 100 ερωτώμενων συν 10 για κάθε παράμετρο (συμπεριλαμβάνοντας το σημείο τομής) στο μοντέλο που πρόκειται να εκτιμηθεί [20] Στο πλήρες πολυμεταβλητό μοντέλο (βλ. την επόμενη παράγραφο), αυτό θα αντιστοιχούσε σε τουλάχιστον 300 ερωτώμενους. Έτσι, ένα δείγμα περισσότερων από 3.800 ερωτώμενων για καθεμία από τις κατηγορίες διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών είναι υπέρ αρκετό.

Οι συσχετισμοί μεταξύ του ιστορικού χρήσης κάνναβης στη διάρκεια της ζωής κατά την έναρξη και της πρώτης εκδήλωσης διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών, εκφράστηκαν ως λόγοι πιθανοτήτων υποδεικνύοντας τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχής διάθεσης ή αγχώδους διαταραχής στους χρήστες κάνναβης, σε σχέση με τους μη-χρήστες. Για να εξεταστεί η επιρροή των συνεπιδρόντων παραγόντων στους συσχετισμούς, εκτελέστηκε μια σειρά πολυμεταβλητών αναλύσεων λογαριθμικής παλινδρόμησης κατά την οποία οι μεταβλητές αυτών των παραγόντων που μετρήθηκαν στο T0 εισήχθησαν σε τέσσερα μοντέλα, κάθε ένα από τα οποία πρόσθετε νέους συνεπιδρόντες παράγοντες στα προηγούμενα. Το πρώτο μοντέλο περιελάμβανε κοινωνιοδημογραφικούς παράγοντες, ενώ το δεύτερο παράγοντες από το πρώτο μοντέλο συν το νευρωτισμό, το γονεϊκό ψυχιατρικό ιστορικό και τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία. Στο τρίτο μοντέλο προστέθηκαν οι διαταραχές κατάχρησης ουσιών κατά τη διάρκεια της ζωής, καθώς και άλλες διαταραχές χρήσης ουσιών, ενώ στο τέταρτο λήφθηκαν υπόψη και οι λοιπές ψυχικές διαταραχές. Τέλος, για να διερευνηθεί η σχέση δόσης – αντίδρασης, εισήχθηκε στο μοντέλο ως ανεξάρτητη μεταβλητή μια μεταβλητή τεσσάρων επιπέδων, βασιζόμενη στη συχνότητα χρήσης κατά τη διάρκεια της περιόδου της σοβαρότερης χρήσης (βλ. «χρήση κάνναβης»). Η έκδοση SPSS 11.5 [21] χρησιμοποιήθηκε, για να διενεργηθούν αυτές οι αναλύσεις.

Το Οφειλόμενο Κλάσμα για τον Πληθυσμό ΣτΜ(ΟΚΠ) προήλθε από τους συσχετισμούς μεταξύ της χρήσης κάνναβης κατά την έναρξη και των διαταραχών διάθεσης ή αγχωδών διαταραχών στο follow-up στο πλήρες μοντέλο της ανάλυσης λογαριθμικής παλινδρόμησης, με χρήση της διαδικασίας Aflogit στο STATA. Υποθέτοντας αιτιακή σχέση, ο ΟΚΠ περιγράφει το ποσοστό κατά το οποίο μπορεί να μειωθεί ο επιπολασμός των διαταραχών διάθεσης ή των αγχωδών διαταραχών, όταν η έκθεση στην κάνναβη έχει εξαιρεθεί εντελώς από τον αρχικό πληθυσμό.

Πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας για να εξετάσουμε εάν η διαφορική απώλεια δείγματος θα μπορούσε να επηρεάσει τα ευρήματα. Αυτό έγινε με πολλαπλή εισαγωγή των τιμών που έλειπαν από τις μετρήσεις αποτελεσμάτων στο T2 χρησιμοποιώντας την εντολή Hotdeck στο STATA [22]. Η διαδικασία Hotdeck αντικαθιστά τις ελλείπουσες τιμές με τους συντελεστές της παλινδρόμησης βάσει των περιπτώσεων για τις οποίες είχαμε πλήρη στοιχεία στα αντίστοιχα στρώματα. Αυτό γίνεται σε διάφορα βήματα, με κριτήριο την αναλογία των περιπτώσεων για τις οποίες δεν είχαμε πλήρη στοιχεία. Σε αυτή την ανάλυση, το Hotdeck επαναλήφθηκε 100 φορές, δίνοντας ίσο αριθμό εκτιμήσεων των τιμών που έλειπαν για κάθε περίπτωση. Έπειτα, η τελική ανάλυση βασίστηκε σε όλες αυτές τις εκτιμήσεις. Η εισαγωγή των ελλειπουσών τιμών στρωματοποιήθηκε με τους γνωστούς παράγοντες πρόβλεψης απώλειας δείγματος και τον επιπολασμό διαταραχών διάθεσης / αγχωδών διαταραχών: φύλο, ηλικία, οικογενειακή κατάσταση, εργασιακή κατάσταση, μορφωτικό επίπεδο, περιοχή κατοικίας και νευρωτισμό [23;24].

 

Αποτελέσματα

Η μέση ηλικία του συνόλου των κινδύνων που διερευνήθηκε για την κατηγορία διαταραχών διάθεσης (N=3.881) ήταν 39 ετών (SD 12.9) κατά την έναρξη. Το 54% ήταν άντρες, 31% είχε υψηλό επίπεδο μόρφωσης, 83% ζούσε σε αστικό περιβάλλον, 29% δεν είχε σύντροφο και 28% δεν είχε απασχόληση. Η μέση ηλικία του συνόλου των κινδύνων που παρακολουθήθηκε για την κατηγορία αγχωδών διαταραχών (N=3.854) ήταν επίσης 39 ετών (SD 12.7) κατά την έναρξη. Το 55% ήταν άντρες, 33% είχε υψηλό επίπεδο μόρφωσης, 83% ζούσε σε αστικό περιβάλλον, 30% δεν είχε σύντροφο και 27% δεν είχε απασχόληση. Η συχνότητα της κατηγορίας διαταραχών διάθεσης, με διάγνωση μεταξύ του T0 και T2, ήταν 5.6%. Η συχνότητα της κατηγορίας αγχώδεις διαταραχές ήταν 5.7%. Στον Πίνακα 1 αναφέρονται τα ποσοστά συχνότητας για τις συγκεκριμένες διαταραχές, όπως ορίζονται από τη χρήση κάνναβης κατά την έναρξη.

 

Πίνακας 1: Εκδήλωση σε διάρκεια τριών ετών διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών, μεταξύ χρηστών και μη χρηστών κάνναβης

Εκδήλωση σε διάρκεια 3 ετών
Οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης Μείζονα κατάθλιψη Δυσθυμία Διπολική διαταραχή Οποιαδήποτε αγχώδης διαταραχή Διαταραχή πανικού Αγοραφοβία Απλή φοβία Κοινωνική φοβία ΓΑΔ ΨΔ
Χρήση κάνναβης κατά την έναρξη n % n % n % N % n % N % n % n % n % n % n %
Χωρίς χρήση 3531 5.0 3662 5.6 3991 1.0 4197 0.3 3474 5.4 4119 1.3 4141 1.3 3869 4.1 3983 1.5 4067 1.4 4239 0.4
Οποιαδήποτε χρήση 350 11.7 382 11.3 467 3.0 484 2.9 380 8.2 487 2.5 492 2.6 448 4.2 460 2.4 477 5.5 502 0.2

N = αριθμός περιστατικών «σε κίνδυνο» χωρίς διαταραχή κατά τη διάρκεια ζωής κατά την έναρξη. ΓΑΔ=γενικευμένη αγχώδης διαταραχή. ΨΔ=ψυχαναγκαστική διαταραχή

 

Συχνότητα διαταραχών διάθεσης

Στο απλούστερο μοντέλο (1) με διόρθωση μόνο για τους κοινωνιοδημογραφικούς παράγοντες, η χρήση κάνναβης κατά την έναρξη σχετίζεται με περισσότερο από διπλασιασμένο αυξημένο κίνδυνο κατά την έναρξη «οποιασδήποτε διαταραχής διάθεσης» (OR 2.8, πίνακας 2). Οι συσχετισμοί είναι ισχυρότεροι για τη διπολική διαταραχή (OR 7.6). Οι χρήστες κάνναβης παρουσιάζουν επίσης περισσότερες πιθανότητες από τους μη χρήστες να έχουν ένα επεισόδιο μείζονος κατάθλιψης ή δυσθυμίας (OR 2.6 και για τις δύο διαταραχές). Επιπρόσθετη προσαρμογή για το νευρωτισμό, το γονεϊκό ψυχιατρικό ιστορικό και τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία (μοντέλο 2) οδήγησε σε σημαντικά ασθενέστερους αλλά ακόμη σημαντικούς συσχετισμούς μεταξύ της χρήσης κάνναβης και της μείζονος κατάθλιψης και της διπολικής διαταραχής (OR 1.7 και 4.9, αντίστοιχα). Ο συσχετισμός μεταξύ χρήσης κάνναβης και δυσθυμίας δεν παρουσίαζε πλέον σημασία.

Επιπρόσθετη προσαρμογή για διαταραχές κατάχρησης αλκοόλ και άλλων ουσιών, ψυχωτικών συμπτωμάτων και αγχωδών διαταραχών στη διάρκεια της ζωής (μοντέλα 3 και 4) δεν είχαν καμία επίπτωση στο μέγεθος και τη σημασία του συσχετισμού μεταξύ της χρήσης κάνναβης και της διπολικής διαταραχής, ενώ μείωναν ελάχιστα το συσχετισμό μεταξύ χρήσης κάνναβης και μείζονος κατάθλιψης.

Ανάλυση των συσχετισμών ανά επίπεδο συχνότητας στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο (πίνακα 3) δείχνει ότι τουλάχιστον η εβδομαδιαία ή συχνότερη χρήση κάνναβης αύξησε τον κίνδυνο για την πρώτη εκδήλωση της κατηγορίας διαταραχών διάθεσης. Ωστόσο, αυτό το μοτίβο ήταν λιγότερο σαφές, όταν εξετάστηκαν ξεχωριστές διαταραχές διάθεσης. Στη μείζονα κατάθλιψη, δεν εντοπίστηκαν διαφορές μεταξύ των διαφορετικών επιπέδων των συχνοτήτων. Στη διπολική διαταραχή, εμφανίστηκε τάση αύξησης της επίδρασης με αύξηση της συχνότητας χρήσης, εκτός της καθημερινής χρήσης.

Τα Οφειλόμενα Κλάσματα για τον Πληθυσμό (ΟΚΠ) που βασίστηκαν σε οποιαδήποτε χρήση κάνναβης κατά την έναρξη και τη συχνότητα τα 3 πρώτα έτη της κατηγορίας διαταραχών διάθεσης και των ξεχωριστών διαταραχών μείζονος κατάθλιψης και διπολικής διαταραχής ήταν 7.7%, 5.5% και 34.4%, αντίστοιχα.

 

Πίνακας 2: Συσχετισμός μεταξύ χρήσης κάνναβης κατά την έναρξη και εμφάνιση διαταραχών διάθεσης στην διάρκεια 3 ετών

Εκδήλωση σε διάρκεια 3 ετών
Οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης Μείζων κατάθλιψη Δυσθυμία Διπολική διαταραχή
Χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια ζωής κατά την έναρξη OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI
Μοντέλο 1 2.83 a 1.89-4.23 2.62 a 1.80-3.81 2.58 c 1.19-5.59 7.58 a 2.93-19.63
Μοντέλο 2 1.93 b 1.26-2.96 1.72 b 1.15-2.57 1.29 0.57-2.92 4.89 b 1.83-13.06
Μοντέλο 3 2.03 b 1.30-3.17 1.68 c 1.11-2.55 1.55 0.67-3.58 5.38 b 1.93-14.99
Μοντέλο 4 1.96 b 1.25-3.08 1.62 c 1.06-2.48 1.52 0.66-3.50 4.98 b 1.80-13.81

 

Οι τιμές δίνονται ως αναλογίες πιθανοτήτων (και 95% διαστήματα αξιοπιστίας) χρησιμοποιώντας τους συμμετέχοντες που δεν ανέφεραν χρήση κάνναβης κατά την έναρξη ως κατηγορία αναφοράς.
Τα στοιχεία με έντονους χαρακτήρες υποδηλώνουν σημαντικούς συσχετισμούς. Επίπεδα σημασίας: a p< 0.001  b p< 0.01  c p < 0.05.
Μοντέλο 1: προσαρμοσμένο για φύλο, ηλικία, μόρφωση, αστικοποίηση, εργασία, οικογενειακή κατάσταση
Μοντέλο 2: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης στο μοντέλο 1 και νευρωτική προσωπικότητα, ψυχιατρικό ιστορικό γονέων, τραυματικά γεγονότα στην παιδική ηλικία
Μοντέλο 3: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης στο μοντέλο 2 και διαταραχές χρήσης αλκοόλ κατά τη διάρκεια της ζωής ή διαταραχές χρήσης λοιπών ουσιών
Μοντέλο 4: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης στο μοντέλο 3 και ψυχωτικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ζωής καθώς και αγχώδεις διαταραχές κατά την έναρξη

 

 

Πίνακας 3: Συσχετισμοί μεταξύ χρήσης κάνναβης κατά την έναρξη και εκδήλωσης σε διάρκεια 3 ετών διαταραχών διάθεσης κατά συχνότητα χρήσης κατά την περίοδο βαρύτερης χρήσης1

Οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης Μείζονα κατάθλιψη Δυσθυμία Διπολική διαταραχή
Συχνότητα χρήσης OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI
Χωρίς χρήση 1 1 1 1
1-3 ημέρες τον μήνα 1.38 0.70-2.71 1.49 0.82-2.71 1.03  0.28-3.74 2.85 0.56-14.53
1-4 ημέρες την εβδομάδα 2.57 b 1.33-4.98 1.79 0.94-3.40 2.27  0.72-7.23 8.93 a 2.77-28.82
Σχεδόν καθημερινά 2.38 c 1.09-5.19 1.60 0.75-3.42 1.54  0.37-6.46   3.13 0.56-17.47

Οι τιμές δίνονται ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) (και 95% διάστημα εμπιστοσύνης,CI) χρησιμοποιώντας εκείνους τους συμμετέχοντες που δεν ανέφεραν χρήση κάνναβης κατά την έναρξη ως κατηγορία αναφοράς.

Τα στοιχεία με έντονους χαρακτήρες υποδηλώνουν σημαντικούς συσχετισμούς. Επίπεδα σημασίας:  a p< 0.001  b p< 0.01  c p < 0.05.

1 Προσαρμογή για φύλο, ηλικία, μόρφωση, αστικοποίηση, εργασία, οικογενειακή κατάσταση, νευρωτική προσωπικότητα, ψυχιατρικό ιστορικό γονέων, τραυματικά γεγονότα στην παιδική ηλικία, διαταραχές κατάχρησης  αλκοόλ στη διάρκεια της ζωής ή διαταραχές κατάχρησης λοιπών ουσιών, ψυχωτικά συμπτώματα στη διάρκεια της ζωής και αγχώδεις διαταραχές κατά τη διάρκεια της ζωής κατά την έναρξη (μοντέλο 4).

 

 

Εκδήλωση αγχωδών διαταραχών

Κάθε χρήση κάνναβης κατά την έναρξη μεγάλωνε τον κίνδυνο αγχωδών διαταραχών μόνο στο μοντέλο 1, με διόρθωση για τους κοινωνιοδημογραφικούς παράγοντες (OR 1.6, βλ. πίνακα 4). Αναλύσεις ανά συγκεκριμένη διαταραχή, αποκάλυψαν σημαντικό συσχετισμό για τη διαταραχή πανικού και τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή (OR  2.4 και 2.8, αντίστοιχα).Ο έλεγχος για το νευρωτισμό, το ψυχιατρικό ιστορικό γονέων και τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία  (μοντέλο 2) μείωσε τις αναλογίες των πιθανοτήτων και κανένα από αυτά δεν παρέμεινε σημαντικό. Το τρίτο μοντέλο, κατά το οποίο ελέγχθηκε η χρήση αλκοόλ κατά τη διάρκεια της ζωής και οι διαταραχές χρήσης άλλων ουσιών, ελάττωσε περαιτέρω τη δύναμη των (μη σημαντικών) συσχετισμών μεταξύ χρήσης κάνναβης και διαταραχής πανικού και αγοραφοβίας. Επιπρόσθετη προσαρμογή για τα ψυχωτικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ζωής και τις διαταραχές διάθεσης / αγχώδεις διαταραχές είχε μικρή επίδραση στους συσχετισμούς.

Δεν υπήρξαν σημαντικές γραμμικές τάσεις στους συσχετισμούς μεταξύ των επιπέδων συχνότητας της χρήσης κάνναβης και των αγχωδών διαταραχών.

 

Πίνακας 4: Συσχετισμός μεταξύ χρήσης κάνναβης κατά την έναρξη και εκδήλωση αγχωδών διαταραχών σε διάστημα 3 ετών

Εκδήλωση σε διάρκεια 3 ετών %
Οποιαδήποτε αγχώδης διαταραχή Διαταραχή πανικού Αγοραφοβία Απλή φοβία Κοινωνική φοβία ΓΑΔ ΨΔ
Χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια ζωής κατά την έναρξη OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI
Μοντέλο 1 1.62 c 1.00-2.61 2.37 c 1.22-4.62 2.07 0.99-4.31 1.34 0.79-2.27 1.39 0.65-2.94 2.80 b 1.55-5.04 0.43 0.05-3.41
Μοντέλο 2 1.19 0.73-1.95 1.68 0.84-3.35 1.36 0.64-2.88 1.01 0.59-1.73 0.92 0.42-1.99 1.75 0.95-3.23 0.29 0.04-2.35
Μοντέλο 3 1.27 0.77-2.12  1.36 0.64-2.88 1.18 0.55-2.56 0.95 0.54-1.65 0.81 0.36-1.80 1.90 1.01-3.58 0.11 0.01-1.24
Μοντέλο 4 1.18 0.71-1.97 1.29 0.61-2.71 1.14 0.53-2.46 0.91 0.52-1.58 0.80 0.36-1.79 1.83 0.97-3.44 0.12 0.01-1.28

Οι τιμές δίνονται ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) (και 95% διάστημα εμπιστοσύνης,CI) χρησιμοποιώντας εκείνους τους συμμετέχοντες που δεν ανέφεραν χρήση κάνναβης κατά την έναρξη ως κατηγορία αναφοράς.

Τα στοιχεία με έντονους χαρακτήρες υποδηλώνουν σημαντικούς συσχετισμούς. Επίπεδα σημασίας:: a p< 0.001  b p< 0.01  c p < 0.05.

ΓΑΔ = γενικευμένη αγχώδης διαταραχή, ΨΔ = ψυχαναγκαστική διαταραχή

Μοντέλο 1: προσαρμοσμένο για φύλο, ηλικία, μόρφωση, αστικοποίηση, εργασία, οικογενειακή κατάσταση

Μοντέλο 2: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης στο μοντέλο 1 και νευρωτική προσωπικότητα, ψυχιατρικό ιστορικό γονέων, τραυματικά γεγονότα στην παιδική ηλικία

Μοντέλο 3: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης  στο μοντέλο 2 και διαταραχές χρήσης αλκοόλ κατά τη διάρκεια της ζωής ή διαταραχές χρήσης λοιπών ουσιών

Μοντέλο 4: προσαρμοσμένο για παράγοντες σύγχυσης στο μοντέλο 3 και ψυχωτικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ζωής καθώς και αγχώδεις διαταραχές κατά την έναρξη

 

Αναλύσεις ευαισθησίας  

Σύμφωνα με 100 αλληλουχίες συμπλήρωσης δεδομένων στις οποίες υπήρχαν οι ελλείπουσες τιμές για τις συχνότητες διαταραχών διάθεσης ή αγχωδών διαταραχών στο follow-up εισήχθησαν προσεκτικά με βάση τους παράγοντες πρόβλεψης της απώλειας δείγματος, οι συσχετισμοί (εκτιμώμενος μέσος όρος) μεταξύ οποιασδήποτε χρήσης κάνναβης κατά την έναρξη και του πρώτου επεισοδίου οποιασδήποτε διαταραχής διάθεσης, μείζονος κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής, παρέμειναν σημαντικοί (OR οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης 2.51, 95% CI 1.62 – 3.87, μείζονα κατάθλιψη 1.93, 95% CI 1.26-2.95, διπολική διαταραχή 5.44, 95% CI 1.75 – 16.89).

 

Συζήτηση

Κύρια ευρήματα

Αυτή η διαχρονική μελέτη στον πληθυσμό ενηλίκων έδειξε ότι μετά από στατιστική προσαρμογή για μια σειρά ισχυρών συνεπιδρόντων παραγόντων, η χρήση κάνναβης αύξησε τον κίνδυνο του πρώτου επεισοδίου μείζονος κατάθλιψης με συντελεστή 1.6 και τον κίνδυνο της πρώτης εκδήλωσης διπολικής διαταραχής με συντελεστή 5.0. Ωστόσο, κανένας από  αυτούς τους συσχετισμούς μεταξύ χρήσης κάνναβης και αγχωδών διαταραχών δεν παρέμεινε σημαντικός μετά τη διόρθωση για πιθανούς συνεπιδρόντες παράγοντες.

 

Περιορισμοί

Προτού αναλυθούν αυτά τα ευρήματα, θα πρέπει να αναφερθούμε σε ορισμένους περιορισμούς. Καταρχάς, αυτή η μελέτη βασίστηκε στην αυτοαναφορά της χρήσης κάνναβης. Όπως ισχύει για όλες τις παράνομες ουσίες, κάτι τέτοιο μπορεί να οδηγήσει σε υπο-καταγραφή και εσφαλμένη ταξινόμηση. Ωστόσο, αυτή η μεροληψία θεωρείται ότι είναι σχετικά μικρή. Στην Ολλανδία, η χρήση κάνναβης (και σε μικρότερο βαθμό, άλλων ναρκωτικών που συνδέονται με την ψυχαγωγία, όπως η κοκαΐνη και το έκστασυ) δεν στιγματίζεται γενικά και δεν υπάρχουν κίνδυνοι νομικών κυρώσεων και σχετικού κοινωνικού κόστους, που μπορεί να κάνουν τα άτομα να διστάσουν να παραδεχθούν τη χρήση ουσιών. Ωστόσο, οποιαδήποτε μειωμένη αναφορά χρήσης κάνναβης μπορεί να υποτεθεί ότι οδηγεί περισσότερο σε εσφαλμένη εκτίμηση των κινδύνων παρά δημιουργεί πλαστούς συσχετισμούς. Ένας δεύτερος πιθανός περιορισμός είναι το γεγονός ότι η μελέτη διεξήχθηκε μεταξύ 1996 και 1999, ενώ η μέση συγκέντρωση THC στο Nederwiet (μαριχουάνα ολλανδικής καλλιέργειας – η ολλανδική μάρκα μαριχουάνας με τη μεγαλύτερη κατανάλωση) διπλασιάστηκε από 9% το 1999 σε 18% το 2005 [25]. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι οι αναφερόμενοι συσχετισμοί έχουν υπο-εκτιμηθεί, τουλάχιστον στην περίπτωση που οι υψηλότερες συγκεντρώσεις THC στην κάνναβη, έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη εσωτερική έκθεση του σώματος και στην περίπτωση που η σχέση μεταξύ της χρήσης κάνναβης και των ψυχικών διαταραχών μπορεί να εξηγηθεί από κάποιο φαρμακολογικό μηχανισμό. Τρίτον, προκειμένου να αποφευχθούν ανεπάρκειες στο πολυμεταβλητό μοντέλο, γεγονός που μπορεί να εμποδίσει τη στατιστική ανάλυση, η χρήση κάνναβης κατά την έναρξη ορίστηκε ως χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια της ζωής. Αυτή η χρήση κατά τη διάρκεια της ζωής μπορεί πιθανώς να έχει συμβεί στο παρελθόν. Ωστόσο, μία post-hoc ανάλυση των δεδομένων για τη χρήση κάνναβης του προηγούμενου έτους αποκάλυψε παρόμοιο μοτίβο επιπτώσεων, συμπεριλαμβάνοντας σημαντικούς συσχετισμούς για την κύρια κατηγορία των διαταραχών διάθεσης (OR 2.47, 95% CI 1.32 – 4.63, p<.005) και οριακά σημαντικούς συσχετισμούς για την κάθε διαταραχή ξεχωριστά, μείζονα κατάθλιψη (OR 1.81, 95% CI 0.99 – 3.29, p=.051) και διπολική διαταραχή (OR 3.13, 95% CI 0.89 – 11.05, p=.076). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα ευρήματα σχετίζονται (επίσης) με πιο πρόσφατη χρήση. Τέλος, η μέση ηλικία των ερωτώμενων κατά την έναρξη ήταν 39 ετών, κατά πολύ μεγαλύτερη από τη μέση ηλικία της εκδήλωσης των διαταραχών διάθεσης και των αγχωδών διαταραχών (29 ετών για οποιαδήποτε διαταραχή διάθεσης και 20 ετών για οποιαδήποτε αγχώδη διαταραχή στο πλήρες δείγμα της NEMESIS) [26]. Αυτό σχετίζεται με το γεγονός ότι οι συμμετέχοντες με διάγνωση οποιασδήποτε διαταραχής διάθεσης ή αγχώδους διαταραχής στη ζωή τους, εξαιρέθηκαν κατά την έναρξη. Αυτό δείχνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ισχύουν για τις διαταραχές διάθεσης και τις αγχώδεις διαταραχές με συγκριτικά καθυστερημένη εκδήλωση και δεν μπορούν να γενικευτούν σε διαταραχές που προκύπτουν κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της νεαρής ενήλικης ζωής.

 

Ρόλος παραγόντων σύγχυσης

Τα διαφορετικά στατιστικά μοντέλα έδειξαν ότι οι πρώιμοι παράγοντες προδιάθεσης, όπως ο νευρωτισμός, το ψυχιατρικό ιστορικό γονέων και τα τραύματα κατά την παιδική ηλικία ήταν ισχυροί συνεπιδρόντες παράγοντες στη σχέση μεταξύ χρήσης κάνναβης και διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών. Το εύρημα αυτό συνάδει με τη βιβλιογραφία που δείχνει ότι αυτοί είναι ευρείς και ισχυροί παράγοντες κινδύνου για ένα ολόκληρο φάσμα (συνεμφανιζόμενων) διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών κατάχρησης ουσιών και των διαταραχών εσωτερικοποίησης [27-30]. Επιπλέον, η χρήση αλκοόλ και οι διαταραχές χρήσης λοιπών ουσιών εμφανίστηκαν ως παράγοντες σύγχυσης στην (ήδη μη σημαντική) σχέση μεταξύ της χρήσης κάνναβης και της διαταραχής πανικού και της αγοραφοβίας, αλλά δεν είχαν σημαντική επίδραση στο συσχετισμό μεταξύ χρήσης κάνναβης και μείζονος κατάθλιψης ή διπολικής διαταραχής. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη μελέτη των Degenhardt κ.ά. (2001) που έδειχνε ότι η χρήση άλλων ουσιών ήταν κύριος παράγοντας σύγχυσης στη σχέση μεταξύ κάνναβης και μείζονος κατάθλιψης [9]. Σε κάποιο βαθμό, αυτή η διαφορά μπορεί να επεξηγηθεί από τη σειρά της εισαγωγής μεταβλητών στην ανάλυση παλινδρόμησης. Μια post-hoc ανάλυση των δεδομένων μας, στην οποία εφαρμόσαμε διόρθωση για κοινωνικοδημογραφικούς παράγοντες και διαταραχές χρήσης αλκοόλ και άλλων ουσιών μόνο, έδειξε ότι οι διαταραχές χρήσης ναρκωτικών είχαν πράγματι μικρή επίδραση στο συσχετισμό μεταξύ χρήσης κάνναβης και μείζονος κατάθλιψης (αλλά όχι διπολικής διαταραχής). Προφανώς, η προηγούμενη προσαρμογή για πρώιμους παράγοντες προδιάθεσης (στο μοντέλο 2) αφαίρεσε την επίδραση αυτού του συνεπιδρόντα παράγοντα.

 

Μείζων κατάθλιψη

Εντοπίσαμε μικρότερη αύξηση στον κίνδυνο για την πρώτη εκδήλωση μείζονος κατάθλιψης στους ενήλικες χρήστες κάνναβης σε σύγκριση με τη μελέτη του Bovasso [12], δηλ. 16 έναντι 4. Αυτή η διαφορά μπορεί να επεξηγηθεί εν μέρει από τις διαφορές στη μέτρηση αποτελεσμάτων. Ο Bovasso (2001) αξιολόγησε «κάθε» σύμπτωμα κατάθλιψης αντί για την κλινική διαταραχή μείζονος κατάθλιψης, μειώνοντας το όριο για μέτρηση ως «θετικό» αποτέλεσμα χρήσης κάνναβης.

Ο συσχετισμός μεταξύ χρήσης κάνναβης και πρώτης εκδήλωσης μείζονος κατάθλιψης παρέμεινε σημαντικός μετά τον έλεγχο με συγκριτικά συντηρητική αναλυτική προσέγγιση, ενσωματώνοντας έναν ευρύ αριθμό πιθανών συνεπιδρόντων παραγόντων, υποδηλώνοντας μια άμεση σχέση. Ωστόσο, το χαμηλότερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης στο 95% στο τελικό μοντέλο, ήταν κοντά στο 1 και το μέγεθος του συσχετισμού συγκριτικά μικρό. Τίθεται το ερώτημα εάν τυχόν συνεπιδρόντες παράγοντες που δεν έχουν ελεγχθεί μπορεί να αγνοήθηκαν, οι οποίοι θα μπορούσαν τελικά να ωθήσουν το συσχετισμό προς το μηδέν. Όσον αφορά αυτό, μία πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι μεγάλο μέρος του συσχετισμού μεταξύ εξάρτησης από την κάνναβη και μείζονος κατάθλιψης, μπορεί να εξηγηθεί μέσω κοινών ή συσχετισμένων γενετικών ευαισθησιών [31]. Σε κάποιο βαθμό, αυτή η γενετική ευαισθησία μπορεί να ελέγχθηκε μέσω στατιστικής προσαρμογής για το «ψυχιατρικό ιστορικό γονέων», αλλά δεν μπορούμε να εξαιρέσουμε πλήρως αυτόν τον συντελεστή. Ένας ίσως σημαντικότερος συντελεστής είναι ότι δεν έχουμε έλεγχο για την κατάσταση χρήσης καπνού, που αξιολογήθηκε μόνο στις αξιολογήσεις του follow-up και όχι κατά την έναρξη. Επειδή το κάπνισμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο κατάθλιψης [32;33] και οι τακτικοί καπνιστές έχουν μεγάλη εκπροσώπηση ανάμεσα στους χρήστες κάνναβης [10], γεγονός που μπορεί να συνέβαλλε στον αναφερόμενο συσχετισμό. Τα παραπάνω μπορούν να ισχύουν ιδιαίτερα για χώρες όπως η Ολλανδία, όπου η κάνναβη καπνίζεται κυρίως μαζί με καπνό.

Πέρα από τους σημαντικούς συσχετισμούς μεταξύ των μεταβλητών και την προσαρμογή για συνεπιδρόντες παράγοντες, μια άμεση ή αιτιολογική σχέση μπορεί να υποστηρίζεται από μια σχέση δόσης – αντίδρασης. Αυτή η μελέτη δεν έδειξε σαφές πρότυπο μεταξύ των ξεχωριστών συχνοτήτων και τον κίνδυνο μείζονος κατάθλιψης. Θα πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι η έκδοση 1.1 του CIDI δεν επιτρέπει λεπτομερή αξιολόγηση της έκθεσης στην κάνναβη. Η σχέση δόσης – αντίδρασης βασίστηκε στη συχνότητα χρήσης κατά τη διάρκεια της περιόδου βαρύτερης χρήσης, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη η ηλικία έναρξης, ο αριθμός τσιγάρων ανά περίσταση και η διάρκεια βαρύτερης χρήσης. Μελλοντικές διαχρονικές μελέτες θα πρέπει να εφαρμόσουν λεπτομερέστερες μετρήσεις της χρήσης κάνναβης. Ωστόσο, οι σχέσεις δόσης – αντίδρασης μεταξύ κάνναβης και εκδήλωσης ψύχωσης που αναφέρονται σε προηγούμενες μελέτες, ποσοτικοποιώντας την έκθεση σε κάνναβη με κάποιο τρόπο, δείχνουν ότι μπορεί να είναι επαρκώς έγκυρη ως υποκατάστατη μέτρηση του μεγέθους  της έκθεσης στην κάνναβη [19;34].

Επιπλέον, παρότι τα κανναβινοειδή ασκούν σύνθετες επιδράσεις στα διάφορα εγκεφαλικά συστήματα των νευροδιαβιβαστών και τα νευροενδοκρινικά συστήματα που έχουν επίσης εμπλακεί στην κατάθλιψη, δεν διαθέτουμε τα βάσιμα στοιχεία των συγκεκριμένων νευροφυσιολογικών διόδων, μέσω των οποίων η χρήση κάνναβης οδηγεί σε δύσθυμη διάθεση [35].

Έχοντας υπόψη όλους αυτούς τους περιορισμούς, οι Degenhardt κ.ά. (2003) αναφέρουν ότι η σχέση μεταξύ της χρήσης κάνναβης και της κατάθλιψης μπορεί να είναι επίσης έμμεση ή να υπάρχουν κοινωνικοί μεσολαβητές [7]. Ορισμένες μελέτες αναφέρουν συσχετισμούς μεταξύ τακτικής και πρώιμης έναρξης χρήσης κάνναβης στους εφήβους και αρνητικές κοινωνικές συνέπειες, όπως εκπαιδευτικές αποτυχίες, ανεργία και έγκλημα [36;37], ενώ έχει αναφερθεί ότι όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο μεταγενέστερων προβλημάτων ψυχικής υγείας. Το εάν μπορεί να υπάρχουν παρόμοιοι μηχανισμοί στην παρούσα μελέτη, θα πρέπει να διερευνηθεί.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης παρέχουν επιπρόσθετα στοιχεία συσχετισμού μεταξύ της χρήσης κάνναβης και κλινικά σχετικών επιπέδων κατάθλιψης στους ενήλικες. Ωστόσο, θα πρέπει να είμαστε προσεκτικοί προτού εξάγουμε συμπεράσματα για την αιτιότητα, αφού δεν έχουμε στοιχεία για τη σχέση δόσης – αντίδρασης και έναν αληθοφανή μηχανισμό πίσω από αυτόν το συσχετισμό. Επιπλέον, αντίθετες εξηγήσεις, όπως η ταυτόχρονη χρήση καπνού, δεν μπορούν να απαλειφθούν.

 

Διπολική διαταραχή

Η χρήση ουσιών – ιδιαίτερα αλκοόλ, κάνναβης και διεγερτικών – είναι εξαιρετικά συνηθισμένη σε άτομα με διπολική διαταραχή [38]. Οι συγκεκριμένοι λόγοι για αυτή τη συννοσηρότητα παραμένουν ασαφείς. Σε κλινικές μελέτες φαίνεται ότι περίπου το 60% των διπολικών ασθενών αναπτύσσουν διαταραχές κατάχρησης ουσιών πριν την εκδήλωση της διπολικής νόσου τους, ενώ υπάρχουν ανέκδοτα στοιχεία που υποστηρίζουν ότι η κάνναβη χρησιμοποιείται ως αυτοθεραπεία [39]. Σύμφωνα με τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη διερευνητική μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό που δείχνει ότι η χρήση κάνναβης σχετίζεται με (πενταπλή) αύξηση του κινδύνου πρώτης διάγνωσης διπολικής διαταραχής.

Η μείωση στην ισχύ του συσχετισμού κατά 34% μετά την προσαρμογή για τις νευρωτικές προσωπικότητες, το ψυχιατρικό ιστορικό γονέων και τα τραυματικά γεγονότα στην παιδική ηλικία, υποδηλώνει ότι ένα μέρος του συσχετισμού οφείλεται σε κοινούς παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, μετά την επιπρόσθετη προσαρμογή για παράγοντες σύγχυσης, ο συσχετισμός παρέμεινε σταθερός και σημαντικός. Επιπλέον, η σχέση δόσης – αντίδρασης έδειξε ότι τουλάχιστον η εβδομαδιαία χρήση κάνναβης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για διπολική διαταραχή, παρότι το ημερήσιο επίπεδο δόσης δεν έφτασε σε σημαντικά όρια, πιθανώς λόγω του χαμηλού αριθμού ημερήσιων χρηστών κάνναβης.

Υπάρχουν συγκλίνοντα στοιχεία που δείχνουν ότι η χρήση κάνναβης αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης ψυχωτικών συμπτωμάτων και σχιζοφρένειας [40]. Επειδή τα ψυχωτικά συμπτώματα είναι επίσης κοινά στη διπολική διαταραχή, είναι πιθανό ο συσχετισμός μεταξύ χρήσης κάνναβης και διπολικής διαταραχής σε αυτή τη μελέτη να οφείλεται (εν μέρει) στο σύνδεσμό της με νέα εκδήλωση ψυχωτικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, μια ανάλυση σε επίπεδο συμπτωμάτων και όχι μια διαγνωστική κατηγορία, δείχνει ότι η χρήση κάνναβης έχει επίσης και μοναδική συμβολή στην εκδήλωση μη ψυχωτικών μανιακών συμπτωμάτων [41].

Η αύξηση στα ψυχωτικά συμπτώματα από την κάνναβη έχει συνδεθεί, μεταξύ άλλων, με τη δράση του κύριου ψυχοδραστικού συστατικού της, δέλτα(9)- τετραϋδροκανναβινόλης (THC), στην ενίσχυση της μεσομεταιχμιακής ντοπαμινεργικής δραστηριότητας [42]. Υπάρχουν επίσης περιορισμένα στοιχεία από φαρμακολογικές μελέτες και μελέτες εγκεφαλικής απεικόνισης που δείχνουν ότι η (μεσοδρεπανοειδής) ντοπαμινεργική υπερδραστηριότητα μπορεί να υποβόσκει πίσω τόσο από την ψύχωση όσο και από τη σχιζοφρένεια και τη μανία  [43]. Έτσι, η ντοπαμινεργική υπερδραστηριότητα μπορεί να κρύβεται και πίσω από το συσχετισμό μεταξύ κάνναβης και διπολικής διαταραχής. Επιπλέον, τα γλουταμινικά επίπεδα / επίπεδα γλουταμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό έχει αποδειχθεί ότι είναι ανεβασμένα σε ασθενείς με οξεία μανία και διπολική διαταραχή [44-46] και η THC έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα (προμετωπιαία) φλοιώδη γλουταμινικά επίπεδα [47].

Ο Ashton κ.ά.  (2005) ανέφεραν ότι η κάνναβη μπορεί να έχει ψυχωτικές / μανιοειδείς ιδιότητες και αντιψυχωτικές / σταθεροποιητικές για τη διάθεση ιδιότητες, με τις πρώτες να ενεργοποιούνται από την τετραϋδροκανναβινόλη (THC) και τις δεύτερες από την κανναβιδιόλη (CBD) [48]. Η αναλογία συγκέντρωσης CBD / THC σε εγχώριας καλλιέργειας μαριχουάνα, που συγκεντρώνει κατά πολύ το μεγαλύτερο μερίδιο αγοράς σε Ολλανδία και ΗΠΑ, είναι πολύ χαμηλή [49;50]. Επομένως, είναι πιθανό ότι σε αυτές τις χώρες, οι ψυχολογικές επιδράσεις της κάνναβης μπορούν να καταλογιστούν στην THC. Από την άλλη μεριά, το σχετικό περιεχόμενο CBD είναι κατά πολύ υψηλότερο σε ορισμένες μορφές κάνναβης [49;50], που μπορεί ίσως να εξηγεί γιατί ορισμένοι ασθενείς με διπολική διαταραχή δείχνουν να ωφελούνται από την κάνναβη. Ωστόσο, θα πρέπει να διεξαχθούν δοκιμές που να επιβεβαιώνουν τη θεραπευτική δραστικότητα της κάνναβης με υψηλή περιεκτικότητα CBD.

Εκτός από την αιτιολογική σχέση, μια άλλη εξήγηση για τον αναφερόμενο συσχετισμό δείχνει ότι η χρήση κάνναβης είναι απλώς ένα πρόδρομο σύμπτωμα της διπολικής διαταραχής [51;52]. Στην τρέχουσα μελέτη, ερωτώμενοι με πλήρη εκδήλωση διπολικής διαταραχής εξαιρέθηκαν κατά την έναρξη, αλλά είναι πιθανό να περιλήφθηκαν άτομα με υποκλινικά συμπτώματα της διαταραχής. Είναι επίσης πιθανό ότι οι περίοδοι αλλαγών στη διάθεση, αυθορμητισμού και κακής κρίσης που σχετίζονται με τα πρόδρομα συμπτώματα της διπολικής διαταραχής, έχουν ενισχύσει τη χρήση κάνναβης.

Συμπερασματικά, η ισχύς του συσχετισμού μεταξύ της χρήσης κάνναβης και της διπολικής διαταραχής και οι ενδείξεις της σχέσης δόσης – αντίδρασης, δείχνουν ότι τα αποτελέσματα αξίζουν περισσότερη προσοχή. Ωστόσο, είναι σημαντικό να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα και σε άλλες μελέτες. Επιπρόσθετα, το σύμπτωμα της επικάλυψης μεταξύ διπολικής διαταραχής και ψύχωσης / σχιζοφρένειας, δίνει ένα στοιχείο για το φυσιολογικό μηχανισμό, αλλά οι συγκεκριμένες δίοδοι μέσω των οποίων η κάνναβη σχετίζεται με τη διπολική διαταραχή θα πρέπει να διαφωτιστούν περισσότερο.

 

Πιθανές επιπτώσεις

Τόσο η μείζονα κατάθλιψη όσο και η διπολική διαταραχή είναι εξαιρετικά εκφυλιστικές διαταραχές, όσον αφορά την ποιότητα ζωής, την απουσία από την εργασία, τη νοσηρότητα και τον κίνδυνο αυτοκτονίας (αποπειρών) [53-55]. Όσον αφορά την πρακτική σημασία των ευρημάτων μας, η αποδοτέα αναλογία πληθυσμού έδειξε ότι περίπου 6% των νέων περιστατικών μείζονος κατάθλιψης και 34% των νέων περιστατικών διπολικής διαταραχής σε περίοδο τριών ετών θα μπορούσαν να είχαν προληφθεί, με την υπόθεση ότι οποιαδήποτε παρέμβαση θα μπορούσε να αφαιρέσει εντελώς τη χρήση κάνναβης και ότι ο συσχετισμός είναι απολύτως αιτιολογικός, δηλαδή χωρίς εναπομείναντες παράγοντες σύγχυσης. Επειδή και οι δύο υποθέσεις μπορούν να αμφισβητηθούν, αυτά τα στοιχεία αντικατοπτρίζουν σίγουρα το ανώτερο όριο της επίδρασης της χρήσης κάνναβης στη δημόσια υγεία. Ενώ η αποδοτέα αναλογία πληθυσμού είναι σχεδόν έξι φορές υψηλότερη στη διπολική διαταραχή από ό,τι στη μείζονα κατάθλιψη, οι απόλυτοι αριθμοί νέων περιστατικών λόγω χρήσης κάνναβης μπορεί να είναι μικρότεροι στη διπολική διαταραχή, λόγω του χαμηλότερου συνολικού ποσοστού εκδήλωσης. Λαμβάνοντας υπόψη την τρέχουσα εκδήλωση 3 ετών του 6.1% για τη μείζονα κατάθλιψη και 0.5% για τη διπολική διαταραχή, τα κλάσματα δείχνουν ότι το μέγιστο όφελος για την υγεία θα συνίστατο στην πρόληψη εκδήλωσης μείζονος κατάθλιψης σε 34.000 άτομα και διπολικής διαταραχής σε  17.000 άτομα στον ολλανδικό πληθυσμό ηλικίας 18-64 ετών (περίπου δέκα εκατομμύρια).

 

Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη έδειξε ότι η χρήση κάνναβης προβλέπει μια μέτρια αύξηση στον κίνδυνο εκδήλωσης πρώτου επεισοδίου μείζονος κατάθλιψης και κάπως μεγαλύτερη αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης διπολικής διαταραχής στον ενήλικο πληθυσμό. Αν και έχουμε εφαρμόσει διορθώσεις για αρκετά ισχυρούς παράγοντες σύγχυσης, συμπερασματικά στοιχεία για την αιτιότητα των συσχετισμών δεν μπορούν να ληφθούν από αυτή την έρευνα, αφού δεν μπορούν να εξαιρεθούν πλήρως οι αντίθετες εξηγήσεις. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη την ισχύ του συσχετισμού, καθώς και τις ενδείξεις σχέσης δόσης – αντίδρασης και πιθανότητα φυσιολογικού μηχανισμού, μια αιτιολογική σχέση είναι πιθανότερη για τη διπολική διαταραχή παρά για τη μείζονα κατάθλιψη. Παρ’ όλα αυτά, απαιτείται επιβεβαίωση των ευρημάτων σε άλλες μελέτες, ειδικά εκείνες που θα περιλαμβάνουν ακριβέστερες μετρήσεις έκθεσης στην κάνναβη. Τέλος, αυτή η μελέτη δεν κατάφερε να εντοπίσει αύξηση στον κίνδυνο αγχωδών διαταραχών στους χρήστες κάνναβης. Με δεδομένη τη μέση ηλικία των ερωτώμενων, τα αποτελέσματα ισχύουν κυρίως για τη σχετικά καθυστερημένη εμφάνιση διαταραχών διάθεσης και αγχωδών διαταραχών.

 

Χρηματοδότηση

Η παρούσα μελέτη υποστηρίχθηκε από το Υπουργείο Υγείας, Πρόνοιας και Αθλητισμού της Ολλανδίας.

 

ΣτΜ: Για την απόδοση των ερευνητικών όρων συνεργαστήκαμε με τον Τομέα Έρευνας του ΚΕΘΕΑ

 

 

ΣτΜPopulation Attributable Fraction-PAF, πηγή: www.mednet.gr/archives/2005-2/pdf/157.pdf και www.translatum.gr/forum/index.php?topic=9984.0;imode

 

Παραπομπές

  1. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Annual report 2005: the state of the drugs problem in the European Union and Norway. Lisbon: EMCDDA; 2005.
  2. Smit F., Bolier L., Cuijpers P. Cannabis use and the risk of later schizophrenia: a review. Addiction 2004; 99: 425-30.
  3. Agosti V., Nunes E., Levin F. Rates of psychiatric comorbidity among U.S. residents with lifetime cannabis dependence. Am J Drug Alcohol Abuse 2002; 28: 643-52.
  4. Fergusson D.M., Horwood L.J., Swain-Campbell N. Cannabis use and psychosocial adjustment in adolescence and young adulthood. Addiction 2002; 97: 1123-35.
  5. Rey J.M., Tennant C.C. Cannabis and mental health. BMJ 2002; 325: 1183-4.
  6. Poulin C., Hand D., Boudreau B., Santor D. Gender differences in the association between substance use and elevated depressive symptoms in a general adolescent population. Addiction 2005; 100: 525-35.
  7. Degenhardt L., Hall W., Lynskey M. Exploring the association between cannabis use and depression. Addiction 2003; 98: 1493-504.
  8. Monshouwer K., Van Dorsselaer S., Verdurmen J., Bogt T.T., De Graaf R., Vollebergh W. Cannabis use and mental health in secondary school children: findings from a Dutch survey. Br J Psychiatry 2006; 188: 148-53.
  9. Degenhardt L., Hall W., Lynskey M. The relationship between cannabis use, depression and anxiety among Australian adults: findings from the National Survey of Mental Health and Well-Being. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2001; 36: 219-27.
  10. Degenhardt L., Hall W., Lynskey M. Alcohol, cannabis and tobacco use among Australians: a comparison of their associations with other drug use and use disorders, affective and anxiety disorders, and psychosis. Addiction 2001; 96: 1603-14.
  11. Patton G.C., Coffey C., Carlin J.B., Degenhardt L., Lynskey M., Hall W. Cannabis use and mental health in young people: cohort study. BMJ 2002; 325: 1195-8.
  12. Bovasso G.B. Cannabis abuse as a risk factor for depressive symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158: 2033-7.
  13. Bijl R.V., Ravelli A., Van Zessen G. Prevalence of psychiatric disorder in the general population: results of The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998; 33: 587-95.
  14. Smeets R.M.W., Dingemans P.M.A.J. Composite International Diagnostic Interview (CIDI), Version 1.1. Amsterdam/Geneva: World Health Organisation; 1993.
  15. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-III-R. Washington: American Psychiatric Association; 1987.
  16. Wittchen H.U. Reliability and validity studies of the WHO–Composite International Diagnostic Interview (CIDI): a critical review. J Psychiatr Res 1994; 28: 57-84.
  17. De Graaf R., Bijl R.V., Ravelli A., Smit F., Vollebergh W.A. Predictors of first incidence of DSM-III-R psychiatric disorders in the general population: findings from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Acta Psychiatr Scand 2002; 106: 303-13.
  18. Ormel J. Moeite met leven of een moeilijk leven. Groningen: Uitg. Konstapel; 1980.
  19. Van Os J., Bak M., Hanssen M., Bijl R.V., De Graaf R., Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol 2002; 156: 319-27.
  20. Long J.S. Regression Models for Categorical and Limited Dependent Variables: Advanced Quantitative Techniques in the Social Sciences Number 7. Thousand Oaks: Sage Publications; 1997.
  21. SPSS Inc. SPSS [computer program]. Version 11.5. Chicago: SPSS Inc.; 2003.
  22. StataCorp. Stata Statistical Software: Release 7.0. College Station, TX: Stata Corporation; 2001.
  23. De Graaf R., Bijl R.V., Smit F., Ravelli A., Vollebergh W.A. Psychiatric and sociodemographic predictors of attrition in a longitudinal study: The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Am J Epidemiol 2000; 152: 1039-47.
  24. De Graaf R., Bijl R.V., Smit F., Vollebergh W.A., Spijker J. Risk factors for 12-month comorbidity of mood, anxiety, and substance use disorders: findings from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Am J Psychiatry 2002; 159: 620-9.
  25. Niesink R.J.M., Rigter S., Hoek J. THC-concentraties in wiet, nederwiet en hasj in Nederlandse coffeeshops (2004-2005). Utrecht: Trimbos Institute; 2005.
  26. De Graaf R., Bijl R.V., Spijker J., Beekman A.T.F., Vollebergh W.A.M. Temporal sequencing of lifetime mood disorders in relation to comorbid anxiety and substance use disorders: Findings from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Socl Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2003; 38: 1-11.
  27. Khan A.A., Jacobson K.C., Gardner C.O., Prescott C.A., Kendler K.S. Personality and comorbidity of common psychiatric disorders. Br J Psychiatry 2005; 186: 190-6.
  28. Dube S.R., Felitti V.J., Dong M., Chapman D.P., Giles W.H., Anda R.F. Childhood abuse, neglect, and household dysfunction and the risk of illicit drug use: the adverse childhood experiences study. Pediatrics 2003; 111: 564-72.
  29. De Graaf R., Bijl R.V., Ten Have M., Beekman A.T., Vollebergh W.A. Pathways to comorbidity: the transition of pure mood, anxiety and substance use disorders into comorbid conditions in a longitudinal population-based study. J Affect Disord 2004; 82: 461-7.
  30. Sareen J., Fleisher W., Cox B.J., Hassard S., Stein M.B. Childhood adversity and perceived need for mental health care: findings from a Canadian community sample. J Nerv Ment Dis 2005; 193: 396-404.
  31. Lynskey M.T., Glowinski A.L., Todorov A.A., Bucholz K.K., Madden P.A., Nelson E.C. et al. Major depressive disorder, suicidal ideation, and suicide attempt in twins discordant for cannabis dependence and early-onset cannabis use. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 1026-32.
  32. Klungsoyr O., Nygard J.F., Sorensen T., Sandanger I. Cigarette smoking and incidence of first depressive episode: an 11-year, population-based follow-up study. Am J Epidemiol 2006; 163: 421-32.
  33. Breslau N., Peterson E.L., Schultz L.R., Chilcoat H.D., Andreski P. Major depression and stages of smoking. A longitudinal investigation. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 161-6.
  34. Henquet C., Krabbendam L., Spauwen J., Kaplan C., Lieb R., Wittchen H.U. et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ 2005; 330: 11.
  35. Kalia M. Neurobiological basis of depression: an update. Metabolism 2005; 54: 24-7.
  36. Fergusson D.M., Horwood L.J. Early onset cannabis use and psychosocial adjustment in young adults. Addiction 1997; 92: 279-96.
  37. Lynskey M., Hall W. The effects of adolescent cannabis use on educational attainment: a review. Addiction 2000; 95: 1621-30.
  38. Cassidy F., Ahearn E.P., Carroll B.J. Substance abuse in bipolar disorder. Bipolar Disord 2001; 3: 181-8.
  39. Grinspoon L., Bakalar J.B. The use of cannabis as a mood stabilizer in bipolar disorder: anecdotal evidence and the need for clinical research. J Psychoactive Drugs 1998; 30: 171-7.
  40. Semple D.M., McIntosh A.M., Lawrie S.M. Cannabis as a risk factor for psychosis: systematic review. J Psychopharmacol 2005; 19: 187-94.
  41. Henquet C., Krabbendam L., De Graaf R., Ten Have M., Van Os J. Cannabis use and expression of mania in the general population. J Affect Disord 2006; 95: 103-10.
  42. D’Souza D.C., Abi-Saab W.M., Madonick S., Forselius-Bielen K., Doersch A., Braley G. et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry 2005; 57: 594-608.
  43. Murray R.M., Sham P., Van Os J., Zanelli J., Cannon M., McDonald C. A developmental model for similarities and dissimilarities between schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 2004; 71: 405-16.
  44. Michael N., Erfurth A., Ohrmann P., Gossling M., Arolt V., Heindel W. et al. Acute mania is accompanied by elevated glutamate/glutamine levels within the left dorsolateral prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 344-6.
  45. Ketter T.A., Wang P.W. The emerging differential roles of GABAergic and antiglutamatergic agents in bipolar disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64 Suppl 3: 15-20.
  46. Friedman S.D., Dager S.R., Parow A., Hirashima F., Demopulos C., Stoll A.L. et al. Lithium and valproic acid treatment effects on brain chemistry in bipolar disorder. Biol Psychiatry 2004; 56: 340-8.
  47. Tomasini M.C., Ferraro L., Bebe B.W., Tanganelli S., Cassano T., Cuomo V. et al. Delta(9)-tetrahydrocannabinol increases endogenous extracellular glutamate levels in primary cultures of rat cerebral cortex neurons: involvement of CB(1) receptors. J Neurosci Res 2002; 68: 449-53.
  48. Ashton C.H., Moore P.B., Gallagher P., Young A.H. Cannabinoids in bipolar affective disorder: a review and discussion of their therapeutic potential. J Psychopharmacol 2005; 19: 293-300.
  49. Pijlman F.T., Rigter S.M., Hoek J., Goldschmidt H.M., Niesink R.J. Strong increase in total delta-THC in cannabis preparations sold in Dutch coffee shops. Addict Biol 2005; 10: 171-80.
  50. ElSohly M.A., Wachtel S.R., De Wit H. Cannabis versus THC: Response to Russo and McPartland. Psychopharmacology 2003; 165: 433-4.
  51. Levin F.R., Hennessy G. Bipolar disorder and substance abuse. Biol Psychiatry 2004; 56: 738-48.
  52. Strakowski S.M., DelBello M.P. The co-occurrence of bipolar and substance use disorders. Clin Psychol Rev 2000; 20: 191-206.
  53. Ten Have M., Vollebergh W., Bijl R., Nolen W.A. Bipolar disorder in the general population in The Netherlands (prevalence, consequences and care utilisation): results from The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). J Affect Disord 2002; 68: 203-13.
  54. Alonso J., Angermeyer M.C., Bernert S., Bruffaerts R., Brugha T.S., Bryson H. et al. Disability and quality of life impact of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand Suppl 2004; 38-46.
  55. Mitchell P.B., Malhi G.S. Bipolar depression: phenomenological overview and clinical characteristics. Bipolar Disord 2004; 6: 530-9.

 

 

 

Print Friendly, PDF & Email

Copyright © 2021 All Rights Reserved

Facebook